19.12. Вакцина от лейшманиоза:  успехи и проблемы в разработке (по материалам ВОЗ)


На сегодняшний день не существует одной эффективной вакцины для профилактики лейшманиоза. Вакцины первого поколения были приготовлены полностью из убитых паразитов или путем смешивания убитых паразитов с БЦЖ. Комбинация основных промастигот лейшманий с БЦЖ в качестве адъюванта, обработанная в автоклаве, тестировалась в Иране против кожного, а в Судане –против висцерального лейшманиоза. Эффективность вакцины была ограничена (  неожиданно - у мальчиков)  на стадии позитивной кожной реакции на лейшманиновый тест. Сходные наблюдения были сделаны и в Бразилии, где применялись убитые  паразиты ( промастиготы лейшманий) без БЦЖ. Комбинация основных промастигот лейшманий с БЦЖ и алюминием в качестве адъюванта, обработанная в автоклаве, показала высокую безопасность вакцины и достаточную иммуногенность на 1 фазе исследований в Судане. Следующим шагом будут исследования  нового состава с интерлейкином  IL-12.Примечательно, что комбинация  лечения препаратами пятивалентной  сурьмы  с вакцинами первого поколения у пациентов, страдающих от посткалаазарного дермального лейшманиоза   была достаточно эффективной, что говорит о том, что даже применение не полностью совершенных вакцин играет значительную роль для достижения терапевтического эффекта.
Различные составы рекомбинантных вакцин также подвергались исследованию, которое показало   ,что они обеспечивают некоторую степень защиты от инфекции. В состав таких вакцин входили:
•    Рекомбинантный поверхностный  антигене gp63,гликопротеин с протеазной активностью
•    Липофосфогликан, поверхностный гликоконъюгат
•    Антиген промастиготы лейшмании 46 kD, полученный из лейшманий вида L. Amazonensis
•    Или, в числе прочих лейшмания-активированная C -киназа (LACK)
Защиту от инфицирования у мышей обеспечивали ДНК-конструкции, кодировавшие определенное число антигенов к лейшмании, в т.ч. gp63 и LACK
В экспериментальных моделях на животных было продемонстрировано, что доминантный ответ лимфоцитов  Th1 (IL-2, IFN-γ) ассоциирован с  локальными, не прогрессирующими формами заболевания, в то время как доминантный ответ лимфоцитов  Th2 (IL-4, IL-5) ассоциирован с прогрессирующими формами заболевания. Добавление адъювантов,  активирующих лимфоциты  Th1, таких как IL-12 или олигодеоксинуклеотиды  (CpG) к антигенам лейшмании (TSA, LeIF, LmSTI-1) обеспечило полную защиту мышам, подверженным заболеванию, от его прогрессирующих форм, в то время как  состав вакцины без таких адъювантов этой  защиты не обеспечивал. Фондом Билла и Мелинды Гейтс была профинансирована разработка химерной вакцины из этих трех рекомбинантных антигенов лейшмании (LeIF, LmSTI-1 and TSA) в форме растворимого белка в комбинации с монофосфорильным липидом А, со скваленовым маслом в качестве адъюванта. 1 фаза тестирования этой вакцины на добровольцах в США и первичное тестирование на пациентах в Латинской Америке показали высокую безопасность вакцины и достаточную иммуногенность.
Последние исследования показывают, что белок 15КД, извлекаемый из слюнных желез  москита-переносчика, будучи вводимым в качестве вакцины,  также может служить фактором защиты от болезни  у мышей. В целом, прогноз  развития болезни при кожном лейшманиозе зависит от степени защиты от вторичного инфицирования. Издавна на Ближнем Востоке, гнойное содержимое  язвы использовалось для «прививки» маленьких детей от  последующего образования язв на теле, и особенно на лице. Главные промастиготы лейшманий, выращенные из культуры с соблюдением принципов должной производственной практики, могут использоваться для прививки более эффективно, чем экссудаты из язв, в качестве живой вакцины. Генетически модифицированные паразиты с  измененной  вирулентностью и высокой чувствительностью к химиотерапии могут представлять собой идеальную форму живой вакцины.