В.А.Горьков , А.В.Быков, О.С.Медведев, Дж.Харпер, Ю.Ю.Чурилин

Московский центр доказательной медицины и фармакотерапии

24 апреля этого года на V Национальном конгрессе "Человек и Лекарство" состоялась презентация Московского центра доказательной медицины и фармакотерапии при Факультете фундаментальной медицины МГУ (декан - профессор О.С.Медведев, директор Центра). Центр является независимой экспертной организацией, цель которой - внести посильный вклад в реформирование медицины и системы здравоохранения в России путем повышения качества медицинского образования, внедрения современных информационных технологий и оптимизации фармакотерапии на основе принципов доказательной медицины. Финансовую поддержку Центру оказали программа ЕС "ТАСИС" и фонд "Мерк Фаундейшн", научно-консультативную - Центр доказательной фармакотерапии при фармацевтическом факультете Ноттингемского университета (Великобритания) и его директор профессор Алан Ли Ван По - один из признанных лидеров этого направления.

Международная система доказательной медицины развивается в геометрической прогрессии: с момента ее становления в начале 90-х годов и по настоящее время число центров, монографий и форумов по проблеме исчисляется десятками, количество публикаций - сотнями. Агентство политики здравоохранения и науки США субсидировало в 1997 г. сроком на 5 лет 12 таких центров, созданных при ведущих университетах и научных организациях различных штатов; растет число центров по отдельным проблемам (здоровье детей, первичная помощь, общая практика, психическое здоровье и др.). Общим для всего направления является использование принципа доказательности на любом уровне принятия решений - от государственной программы до назначения индивидуальной терапии.

В фармакотерапии под доказательствами понимаются результаты клинических испытаний, уровень доказательности которых различается степенью контроля над факторами помех и убывает в следующем порядке: рандомизированное контролируемое, нерандомизированное контролируемое, нерандомизированное с историческим контролем, когортное, случай -контроль, перекрестное, результаты наблюдений, описание случаев.

Любое новое направление всегда испытывает трудности при идентификации основных методологических понятий, начиная с названия и определения. Заголовок настоящей статьи представляет собой дословный перевод английского термина "Evidence-Based Medicine" (далее - ЕВМ), впервые предложенного группой канадских ученых из университета Мак Мастер (1990) без четкого определения. Термин быстро прижился и был растиражирован в англоязычной научной среде и литературе. При попытках "русификации" термина ЕВМ основную трудность вызвало словосочетание "evidence-based", которое пытались переводить как "эмпирическая, прикладная, научно-обоснованная, рациональная, аналитическая, оптимальная, информационная" и т.д. Вариант "доказательная медицина" был временно принят рабочей группой нашего Центра как результат консенсуса.

Аналогичные трудности существуют и с выработкой определения, поскольку количества предлагаемых вариантов немногим меньше числа существующих центров. В частности, под термином ЕВМ разные авторы понимают:

• добросовестное, точное и осмысленное использование результатов наиболее доказательных из существующих клинических исследований для выбора методов лечения конкретных больных;

• гарантирование наиболее эффективного, безопасного и экономичного лечения, основанного на самых надежных из доступных доказательств;

• сбор, интерпретацию и интеграцию надежных клинических данных, полученных в результате сообщений пациентов, наблюдений специалистов и при проведении испытаний;

• технологию поиска, анализа, обобщения и применения медицинской информации, позволяющую принимать оптимальные клинические решения;

• процесс непрерывного самоуправляемого обучения, позволяющий интегрировать наиболее надежные из существующих доказательств с индивидуальным опытом;

• набор эволюционирующих принципов, стратегий и тактик в лечении;

• новую парадигму клинической медицины, отличающуюся от прежней меньшим воздействием субъективного фактора на выбор критериев диагностики и терапии и требующую от врача критической оценки мнений различных экспертов и результатов клинических исследований;

• информационную технологию выбора оптимальных вариантов медицинской деятельности (наиболее общее и краткое, по мнению авторов настоящей статьи, определение.)

По традиции не обошлось без критики: понятие и суть ЕВМ трактовались некоторыми как "слоган", "рекламный трюк", "старая шляпа с новой лентой", "увековечение чужих ошибок вместо собственных", "поваренная книга" и т.п.

При всем многообразии вышеперечисленных определений все они содержат один общий конструктивный момент: потенциальные возможности ЕВМ позволяют дополнить интуицию и квалификацию врача, мнения авторитетных экспертов и рекомендации популярных руководств и справочников новейшей и достоверной информацией о наиболее эффективных, безопасных и экономичных современных подходах к лечению на государственном, региональном, популяционном, субпопуляционном и индивидуальном уровня х, способствуя выбору оптимального варианта решения в каждом конкретном случае.

Действительно, ни один клиницист не способен обладать достаточным опытом, позволяющим свободно ориентироваться во всем многообразии клинических ситуаций. Полагаться же на мнения экспертов, авторитетные руководства и справочники не всегда надежно из-за так называемого "эффекта запаздывания", обусловленного тем, что перспективные методы внедряются в практику и сознание экспертов спустя довольно значительное время (5-10 лет) после доказательства их эффективности [3], информация в учебниках, руководствах и справочниках устаревает еще до их публикации, а возраст опытного врача-консультанта (точнее время после окончания учебы) отрицательно коррелирует с прогнозом заболеваний, лечение которых он осуществляет или консультирует [7]. Характерно, что эти заключениям были получены с помощью основного статистического инструмента ЕВМ - мета-анализа (см. ниже).

Требовать же от практикующего врача, чтобы он сам искал, оценивал и обобщал необходимую информацию, содержащуюся в 2 млн. статей, ежегодно публикуемых в 40 тыс. биомедицинских журналов, не имеет смысла - ему будет попросту некогда лечить! Решение проблемы заключается в привлечении экспертов, готовящих информационные продукты в виде рекомендаций, систематизированных обзоров и реферативных аналитических изданий по актуальным проблемам медицины. Именно эти функции берут на себя центры ЕВМ.

Технологический процесс создания вышеуказанных продуктов представляет собой информационное исследование, включающее стандартные атрибуты (цель, протокол и др.). Процесс начинается с постановки четко очерченной и желательно единственной цели, например: предотвращает ли мазь ацикловира развитие кожных симптомов герпеса? Решение вопросов о других сторонах действия этой мази требует уже иных протоколов.

Следующая, и одна из наиболее трудных задач - это определение меры и единиц измерения клинических результатов, их сопоставимости в ряду сравниваемых и обобщаемых исследований. В приведенном примере исходы можно оценивать по объективным (размер струпа) или субъективным (зуд, боль) симптомам, но решить, что лучше и можно ли объединить исследования с различными подходами к оценке симптоматики, довольно сложно. При проведении длительных испытаний профилактического характера иногда возникает искушение заменить прямой результат косвенным: например, использовать индексы костного обмена или плотности вместо частоты костных переломов при оценке средств предупреждения остеопороза. В принципе, подобные замены допустимы, но лишь в случае строго доказанной прогностической взаимосвязи косвенного результата с прямым, которая зачастую только предполагается. Так, вопреки распространенному мнению, содержание общего холестерина в крови не является очевидным фактором индивидуальной предрасположенности к развитию ишемической болезни сердца, и целесообразность тестирования этого параметра в качестве одной из мер по снижению смертности от ИБС пока не доказана [5].

Для успешного поиска нужной информации по проблеме ЕВМ большое значение имеют выбор доступных баз клинических данных (MedLine, Cochrane Library, Adonis и др.) и методология поиска (по ключевым словам или словосочетаниям, авторам и т.д.). Но даже при самом тщательном и квалифицированном поиске необходимую информацию по проведенным клиническим испытаниям не всегда удается разыскать (например, из-за некачественного индексирования или нежелания фирм-спонсоров публиковать отрицательные результаты), и тогда компьютерный отбор необходимо дополнять "ручным" поиском данных, отсутствующих в электронных базах, анализом библиографических ссылок в уже найденных источниках, запросами в фирмы-производители и т.п.

Обобщению результатов предшествует этап тщательной "фильтрации" отобранных по формальным признакам публикаций, многие из которых могут оказаться непригодными для дальнейшего анализа из-за недостаточной полноты изложения полученных данных или несопоставимости с остальными с точки зрения оцениваемых параметров, т.е. качественных различий конечных результатов. Невозможно, например, объединить исследования по терапии псориаза, в которых результаты лечения оцениваются с использованием совершенно различных показателей - индекса тяжести, площади инфицированной поверхности или визуальной аналоговой шкалы. Результаты "фильтрации" впечатляют. Так, например, из 1854 найденных (и тщательно проработанных) публикаций за период 1966-1996 гг. по использованию теофиллина при острых приступах астмы у детей и подростков только 6 (1) статей методологически соответствовали необходимым требованиям. Тем не менее, их оказалось достаточно для клинической и статистической значимости утверждения, что применение теофиллина в этой ситуации скорее вредно, чем полезно [4].

"Отфильтрованную" информацию необходимо представить стандартным образом в виде структурированных рефератов, включающих: цель исследования, тип испытания, характеристику клинической базы, описание больных, виды лечения, критерии оценки клинических исходов, основные результаты (предпочтительно в виде таблиц) и заключение. Необходимость стандартизации этого этапа следует из общеизвестной истины "все познается в сравнении", которое лучше проводить "при прочих равных условиях". Из рефератов формируется систематизированный обзор по проблеме, который и является основной продукцией центра ЕВМ, помогающей принятию конкретных клинических решений.

Количественное обобщение, позволяющее представить совокупные результаты в цифровом или графическом виде, проводят с помощью созданного для ЕВМ статистического подхода - мета-анализа, представляющего собой методологию объединения разнородных и выполненных разными исследователями испытаний, касающихся единой проблемы, и предназначенного для повышения достоверности оценок одноименных результатов. Идея мета-анализа проста -при увеличении количества данных сужаются доверительные интервалы и возрастает достоверность различий, что обеспечивает большую надежность при принятии клинического решения. При этом крайне важно, чтобы количественные данные были статистически однородны, для чего мета-анализ располагает соответствующими критериями проверки. Существует несколько разновидностей мета-анализа: обычный, кумулятивный (накопление во времени), проспективный, для индивидуальных данных и некоторых других, предназначенных для разных типов клинических испытаний [2].

Поэтапную эволюционную схему информационного обеспечения фармакотерапии можно представить следующим образом:

Справочники ("Регистр лекарственных средств России" под ред. Ю.Ф.Крылова, "Лекарственные средства" М.Д.Машковского, Государственный реестр лекарственных средств и т.д.)

Позволяют оптимизировать выбор доступных лекарственных средств (ЛС) в пределах фармако-терапевтической группы по критериям приемлемости (удобства) лекарственной формы и режима применения, количества и тяжести сообщаемых побочных эффектов, репутации фирмы-производителя ЛС без учета сравнительной эффективности ЛС и стоимости лечения.

Список жизненно важных ЛС

Включает наиболее эффективные ЛС с учетом фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических (для слаборазвитых стран) данных.

Формулярная система

Позволяет осуществить подбор наиболее эффективных ЛС по регионально-эпидемиологическому принципу (вплоть до отдельной больницы) с учетом их стоимости.

Систематизированные обзоры центров Ассоциации Кохрана

Дают сравнительную оценку эффективности и безопасности ЛС для отдельных нозологий, но, как правило, не содержат конкретных рекомендаций.

Центры ЕВМ

Дают сравнительную оценку эффективности и безопасности ЛС для отдельных нозологий, формулируют клинические рекомендации, рассматривают экономические аспекты фармакотерапии, что обеспечивает определенные преимущества по сравнению со всеми предыдущими подходами. В настоящей статье не анализируются фармакоэкономические аспекты ЕВМ, поскольку вопросы фармакоэкономики регулярно рассматриваются на страницах журнала "Фарматека". Стоит лишь упомянуть о так называемом "фармакоэкономическом парадоксе" : применение дорогих (но качественных!) ЛС зачастую выгоднее использования дешевых препаратов из-за сокращения госпитальных расходов, составляющих до 80% общей стоимости лечения.

Принципы доказательности и оценки по конечному результату универсальны и не ограничиваются только лишь контролируемыми и сравнительными клиническими испытаниями фармакотерапевтических препаратов. История фармакологии и фармации дает, в частности, немало примеров тупиковых направлений, так и не представивших доказательств своей результативности до настоящего времени, но продолжающих существовать исключительно благодаря стойкости сложившегося стереотипа. Ниже приведены 2 примера таких направлений.

1. Система испытаний ЛС

Усреднение доступных данных свидетельствует, что примерное соотношение между числом ЛС, успешно прошедших стадию доклинических и клинических исследований (испытаний), составляет 100:5 [1]. Общеизвестно, что целями этих исследований являются прогнозирование, оценка и обеспечение эффективности и безопасности ЛС при их широком применении. Однако 5% правильных прогнозов после доклинической фазы заведомо меньше 50% вероятности при простом угадывании типа "да-нет" или "орел-решка", т.е. такая система попросту теряет право считаться прогностической и соответствовать декларируемой цели. К этому следует добавить, что значительное число ЛС не подтверждают свою эффективность и безопасность в ходе постмаркетинговых исследований, а некоторые присутствуют на рынке без достаточных на то оснований. Очевидно, что обсуждаемая система, по сути своей, должна быть аналитической, так как предназначена для выявления перспективных ЛС из огромного массива субстанций, предложенных для испытаний. Следовательно, она должна иметь адекватные прогностические критерии для оценки эффективности, безопасности, избирательности и всех других аспектов действия потенциальных ЛС. Судя же по приведенному выше соотношению, существующие методы и критерии оценки слишком несовершенны, и если система дает 95% ложноположительных прогнозов, то и число ложноотрицательных (т.е. приводящих к прекращению разработки полезных ЛС), вероятно, также достаточно велико. Вывод неутешителен: новые ЛС появляются абсолютно случайным образом, не благодаря, а вопреки существующей системе испытаний, причем связанные с ней материальные, временные и морально-этические потери давно бы следовало оценить.

2. Клинический мониторинг ЛС в крови и выделениях

Целью такого мониторинга является обеспечение максимальной эффективности и безопасности фармакотерапии путем измерения концентраций активных форм ЛС в крови и выделениях (моча, фекалии) и поддержания их в пределах так называемого "терапевтического интервала" ("коридора", "окна"), нижняя и верхняя граница которого соответствуют минимальному терапевтическому и токсическому эффектам соответственно. Для проведения необходимых измерений нужны высокочувствительные и дорогостоящие приборы, оборудование и реактивы, производством и продажей которых занята целая индустрия. Тем не менее, за полвека существования этого подхода его результативность никогда не сравнивали с практикой обычного подбора доз в условиях постоянного клинического наблюдения и целесоообразность фармакокинетического мониторинга по-прежнему остается "непроверенной гипотезой для клиницистов и больных" [6].

В настоящее время московский центр ЕВМ делает свои первые шаги. Главная трудность в информационной и образовательной деятельности центра заключается в том, что основная масса учебной и научной литературы существует на английском языке. В работе Центра запланированы переводы наиболее популярных изданий и публикаций по проблеме (монографий и часто цитируемых статей), причем вся имеющаяся в его распоряжении информация будет размещена на отдельном сервере с доступом через Интернет. Планируются конференции и лекции, а также проведение собственных исследований по оптимизации лечения и лекарственного обеспечения наиболее распространенных заболеваний.

Заинтересованным читателям мы настоятельно рекомендуем Международный журнал медицинской практики (выпускается с 1996 г. издательством Медиа Сфера), в котором, наряду с клиническими исследованиями и обзорами отечественных и зарубежных специалистов, публикуются современные методологические рекомендации по проведению клинических испытаний, оценке и статистической обработке их результатов, правила подготовки публикаций и чтения медицинских статей, составления структурированных рефератов и систематизированных обзоров. Главный редактор журнала С.Е.Бащинский входит в рабочую группу нашего Центра и оказывает большую консультативную и материальную помощь в его создании и работе, за что мы выражаем ему наша глубокую признательность и благодарность.

Источники:

/. Горькое В.А. Концепции и концептуальные модели психофармакологии. Вестник РАМН, 1996, № 4, 51-54.

2. Alain Li Wan Po. Evidence-Based Pharmacotherapy. The Pharmaceutical Journal. Vol. 256, March 2, 1996: 308-312.

3. Antman E.T., Lau J., Kupelnick В., Mosteller F., Chalmers T.C. A comparison of Results of Meta-analyses of Randomi^ed Control Trials and Recomendations of Clinical Experts. Treatment for Myocardial Infarction. JAMA, July 8, 1992 - Vol 268, No.2, 240-248.

4. Goodman D.C., Littenberg В., 0 'Connor G.T. Theophylline in Acute Childhood Asthma: A Meta-Analysis of its Efficacy. Pediatric Pulmonology, 21:211-218(1996).

5. Cholesterol and coronary heart disease: screening and treatment. Effective Health Core. Bulletin on the effectiveness of health service interventions for decision makers. University of York. February 1998, Vol. 4, No. 1, 1-16.

6. Mcinnes G. T. The value of therapeutic drug monitoring to the practising physician - an hypothesis in need of testing. Br.J.clin.Pharmac.( 1989) 27, No3, 281-284.

7. Sackett D.L., Haynes R.B., Guyatt G.H., Tugwell P. Clinical Epidemiology: a Basic Science for Clinical Medicine. У Edn, Little, Brown & Co., 1991: 305-306.

8. Gorkov V.A. The drug effects pharmacokinetic determinants as a basis for optimal psychotropic drug dosage form prediction. European Neuropsychopharmacology. 1996, Vol. 6, Suppl. I, SI-16.