Муковисцидоз (mucovisсidosis; от лат. mucus слизь и viscidus липкий ) - наследственная болезнь, характеризующаяся системным поражением экзокринных желез (внешней секреции) и проявляющаяся тяжелыми нарушениями функций органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и других органов и систем. Впервые заболевание выделено из группы целиакий (болезней с нарушением кишечного всасывания) в 1936 г. венским педиатром Гвидо Фанкони (см.статью “Целиакия” в разделе ЗДОРОВЬЕ ДЕТЕЙ/Врожденные болезни). Муковисцидоз (МВ) встречается по различным данным с частотой от 1 : 2500 до 1 : 8000 новорожденных, что свидетельствует о значительной распространенности носительства соответствующего гена. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, мальчики и девочки поражаются одинаково часто.
В литературе нередко можно встретить такие синонимы названия болезни: кистофиброз, кистозный фиброз, панкреофиброз, врожденная панкреатическая стеаторея.
В первые годы после описания заболевания муковисцидоз считался фатальным, так как большинство детей не переживало пятилетний возраст. В настоящее время, благодаря лучшему пониманию механизма развития болезни и совершенствованию лечебно-реабилитационных мероприятий, заболевание не только раньше диагностируется, но и эффективнее лечится, в результате чего отмечается увеличение средней продолжительности жизни.

Причины

Развитие муковисцидоза связано с мутацией гена, расположенного на 7-й хромосоме. Ген получил название CFTR (по имени кодируемого им белка – муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости -cystic fibrosis transmembrane regulator). Достаточно большой (около 250 000 пар нуклеотидов) ген хранит информацию о белковом канале, призванном регулировать потоки натрия и хлора через клеточную мембрану. Если информация в гене повреждена (т.е. ген мутировал), то белковый канал не "работает" и клетка теряет как хлор, так и натрий.
В настоящее время известно около 950 различных мутаций гена муковисцидоза, что объясняет разнообразную картину заболевания и индивидуальное течение муковисцидоза у каждого больного. Предполагают, что первоначальная мутация гена возникла, вероятнее всего, где-то на границе Голландии и Германии.
Ребенок заболевает муковисцидозом только в том случае, если получает ген от обоих родителей. Если ген муковисцидоза имеет один родитель, ребенок неизбежно станет его носителем

Механизм развития

Из-за нарушения транспорта электролитов через мембрану клеток, которые выстилают протоки желез внешней секреции, выделяемый этими железами секрет становится чрезмерно густым и вязким; нарушается химический состав образующихся в организме жидкостей: мокроты, пота, сока поджелудочной железы, желчи. Вязкий густой секрет закупоривает бронхи, выводные протоки поджелудочной железы, а при поражении печени – и желчевыводящие пути. Это быстро приводит к серьезным расстройствам местных механизмов самоочищения, иммунитета и пищеварения.
Мокрота больных муковисцидозом содержит много ДНК из-за разрушения нейтрофилов на фоне воспалительного микробного процесса, что еще больше повышает ее вязкость. Нарушение местной защиты слизистой оболочки дыхательных путей со снижением процессов самоочищения и выработки иммуноглобулинов приводит к инфицированию различными бактериями и грибами. С течением срока болезни, в дыхательных путях наиболее часто выявляют стафилококков, синегнойную палочку, клебсиеллу, грибы рода Кандида и аспергиллы. Рост синегнойной палочки (псевдомонас) объясняется способностью патологического белка МВ изменять условия формирования и количественный состав “сахаров” на поверхности эпителиальной клетки дыхательных путей.

Клиника

В 75–80% случаев наблюдают смешанную легочно-кишечную форму заболевания, реже встречаются чисто респираторная и кишечная формы. Наиболее тяжело протекает смешанная форма.

Мекониальная непроходимость - наиболее раннее проявление муковисцидоза, развивающееся уже в первые часы после рождения. Она обусловлена скоплением в петлях тонкой и подвздошной кишок густой, липкой замазкообразной массы мекония (первородного кала), закрывающей просвет кишки. На вторые сутки жизни ребенка появляются беспокойство, вздутие живота, рвота с примесью желчи,обезвоживание. Состояние детей тяжелое: бледность и сухость кожи, сниженный тургор тканей, выраженный сосудистый рисунок на коже живота; беспокойство сменяется вялостью, адинамией, появляется тахикардия, одышка. Уже на 2 - 3-й день жизни возможно присоединение пневмонии, развитие мекониевого перитонита вследствие перфорации кишечника, часто с летальным исходом. При успешном хирургическом лечении мекониальной непроходимости у больных в дальнейшем возникают другие проявления муковисцидоза.

Легочная форма - характеризуется преимущественным поражением бронхолегочной системы в виде упорного, нередко приступообразного, кашля с трудно отделяемой вязкой мокротой, нарастающей одышкой при отсутствии признаков пневмонии. Впоследствии развиваются обструктивный, затем гнойный бронхит, рецидивирующие пневмонии, эмфизема (вздутие) легких, ателектазы, бронхоэктазы (расширение бронхов), сопровождающиеся дыхательной недостаточностью.

Кишечная форма - проявляется плохой прибавкой массы тела при хорошем уходе и нормальном, а чаще повышенном, аппетите, вздутием и увеличением размеров живота, снижением мышечного тонуса и тургора тканей. Учащается стул, развивается полифекалия (большой объем каловых масс) с резко зловонным, блестящим, светло-серым калом; иногда нерасщепленный жир вытекает из заднего прохода в виде маслянистой жидкости, оставляющей на пеленках жирные пятна. У некоторых больных отмечается склонность к запорам, при этом кал светлый, жирный и либо остается жидким и зловонным, либо становится оформленным, плотным, иногда напоминающим "овечий". Дети могут отставать в росте, у большинства больных отмечаются боли в животе, в ряде случаев наблюдается выпадение прямой кишки. Сохраненный в начале болезни аппетит по мере ее развития снижается. Следствием длительного нарушения процессов пищеварения становятся тяжелая дистрофия, полигиповитаминоз, обменные расстройства.
Изменения печени при муковисцидозе характеризуются застоем желчи и механической желтухой, чаще проявляющихся в периоде новорожденности. В дальнейшем функциональное состояние печени достаточно длительное время не страдает, в большинстве случаев патология клинически не проявляется, в связи с чем цирроз печени, как правило, своевременно не диагностируется. Через месяцы или годы развивается портальная гипертензия (повышения давления в системе полой вены) с увеличением селезенки и иногда с явлениями асцита (скопление жидкости в брюшной полости). У детей с муковисцидозом повышается риск развития желчнокаменной болезни.

Смешанная (генерализованная) форма - встречается у подавляющего большинства больных муковисцидозом и представляет различное сочетание легочной и кишечной форм болезни. Более тяжелое течение муковисцидоза и менее благоприятный его прогноз связаны с ранним (в возрасте до 1 года) проявлением заболевания, одновременным прогрессированием поражения бронхолегочной и пищеварительной систем.

Атипичные и стертые формы муковисцидоза проявляются частыми острыми респираторными вирусными инфекциями, периодически диспептическими явлениями, клиникой токсикоза при заболеваниях, протекающих с гипертермией, и в жаркое время года.

Диагноз

При диагностике муковисцидоза учитываются данные клиники, истории развития ребенка и семьи, дополнительные исследования. Обязательно проводится исследование пота на хлориды. Результаты исследования пота считают положительными при превышении концентрации Сl-60 мэкв/л (норма - ниже 40 мэкв/л). Но необходимо учитывать, что при муковисцидозе возможны ложноотрицательные результаты потовой пробы. И, наоборот, при некоторых заболеваниях регистрируются ложноположительные пробы на хлориды пота. Наличие любого из нижеперечисленных признаков диктует необходимость проведений анализа пота:

• симптомы со стороны дыхательной системы: хронический кашель, рецидивирующие пневмонии и ателектазы, перерастяжение легкого, барабанные палочки (своеобразная деформация ногтевых фаланг пальцев), постоянные хрипы при аускультации, наличие в мокроте синегнойной палочки, стафилококка, клебсиеллы, грибов, кровохарканье, полипоз носовой полости;
• симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: стеаторея (жир в кале), хроническая диарея, выпадение прямой кишки, цирроз печени, холецистит, кишечные завалы;
• другие симптомы: задержка роста, снижение уровня белка в крови, анемии и отеки у младенцев.

Наличие мекониальной непроходимости имеет диагностическое значение. Отсутствие стула в первые 24 часа после рождения в сочетании с обструкцией тонкого кишечника, а также обнаружение микроколона (малая длина толстой кишки, часто из-за дефекта активности) с большой степенью вероятности свидетельствует о наличии мекониальной непроходимости.

С целью установления диагноза проводится прямое определение носительства дефектного гена.
По показаниям проводят рентгенологические обследования, УЗИ (оценивают состояние поджелудочной железы), биохимические и иммунологические исследования.

Лечение

Зависит от формы, времени проявления, тяжести заболевания, общего состояния больного, данных лабораторно-инструментальных обследований. При мекониальной кишечной непроходимости показано срочное оперативное вмешательство. Важное значение имеет диетотерапия. Суточная калорийность рациона должна на 20 - 40 % превышать возрастную норму главным образом за счет белков. Поступление жиров с пищей ограничивают. Дополнительно вводят поваренную соль. Детям рекомендуется употреблять минеральную воду для коррекции потерь хлорида натрия, селена, молибдена, цинка и других микроэлементов. Всем больным муковисцидозом необходимо от 3 до 5 грамм хлорида натрия в сутки.
Панкреатические ферменты с заместительной целью назначают рано и практически на всю жизнь, дозу препаратов (креон, лакриаза, панкреатин) устанавливают с учетом количества и характера кала, степени выраженности стеатореи и динамики прибавки массы тела ребенка.
Обязательно проводят витаминотерапию; при большом дефиците массы тела используют анаболические препараты, введение плазмы, альбумина, смесей аминокислот. Лечение легочного синдрома включает мероприятия, направленные на разжижение мокроты и удаление ее из бронхов (ингаляции ферментов и муколитических препаратов, ацетилцистеин, ЛФК, вибрационный массаж, постуральный дренаж, санационные бронхоскопии и др.); проведение антибактериальной терапии с учетом чувствительности бактериальной флоры к антибиотикам. При росте грибковой микрофлоры используют амфотерицин В, дифлюкан. Применяют эуфиллин, препараты, стимулирующие метаболические процессы (карнитинахлорид, оротат калия и др.), корригируют изменения водно-электролитного баланса, назначают препараты антиоксидантного и мембраностабилизирующего действия. В некоторых случаях показаны сердечные гликозиды (дигоксин), глюкокортикоиды, симптоматические средства.
На сегодняшний день еще нет радикальных методов лечения муковисцидоза. Но значительно отодвинуть сроки развития поражения органов дыхания возможно с помощью препарата — амилорид (блокатор натрия) и/или “пульмозима” (ДНК-аза - вещество, которое разрушает ДНК, производится фирмой “Хоффман ля Рош”). Также эффективно применение аэрозолей с альфа-1-антитрипсином – веществом, которое подавляет повышенную при муковисцидозе активность фермента эластазы в легочной ткани.
Все больные муковисцидозом нуждаются в комбинации различных методов лечения. Перспективно применение физиотерапии, в том числе низкоинтенсивной лазеротерапии, гомеопатических препаратов. Во многих клиниках успешно используют антигомотоксические препараты фирмы Хель для лечения пациентов с МВ: бронхалис, дропертель, тартафедрель, дрозера-гомаккорд, мукоза композитум калиум бихромикум в виде питьевых ампул и др (см. статью Гомеопатия и гомотоксикология в разделе ГОМЕОПАТИЯ).
Реально решить проблему муковисцидоза могла бы "подсадка" миллионов нормальных копий гена CFTR в организм больного человека. Уже свыше 6 лет ведутся поиски путей для доставки нормального генетического материала в клетки пациентов с муковисцидозом. По данным зарубежной литературы, клиническая группа под руководством профессора Eric Alton из National Heart and Lung Institute и the Royal Brompton Hospital в Лондоне, в содружестве с Genzyme Corporation, сообщила о положительных результатах "подсадки" нормального гена CFTR в организм пациентов с этой болезнью. Исследователи вводили защищенные искусственной липидной оболочкой фрагменты нормальной ДНК в легкие и носоглотку больных при помощи специального аэрозоля. И контрольные пробы показали: введенный ген "прижился" - клетки больных стали лучше удерживать электролиты.
В России опубликованы данные о способности синтетических микросфер (МФ-2) служить средством доставки генетических конструкций в клетки дыхательного эпителия легких мышей для нормализации функции желез внешней секреции.

Прогноз при муковисцидозе серьезный и зависит от формы и тяжести течения заболевания, возраста, в котором появились первые симптомы, ранней диагностики и целенаправленного лечения. Большое значение имеет рациональная организация диспансерного наблюдения и тактика реабилитации больных муковисцидозом.
За последние 20 лет терапия больных муковисцидозом достигла определенных успехов, что позволило увеличить среднюю продолжительность жизни до 25 лет. Большинство больных погибает от дыхательной недостаточности (95%); к другим причинам смерти относят печеночную недостаточность и прочие осложнения. Некоторые больные с муковисцидозом живут более 50-60 лет.
Вследствие врожденной облитерации (запустевания) семенных протоков практически все мужчины, страдающие муковисцидозом, стерильны. У женщин, страдающих муковисцидозом, происходит образование густого спермицидного шеечного секрета, что уменьшает вероятность оплодотворения.

Профилактика

Заключается в проведении медико-генетического консультирования семей, где имеются больные муковисцидозом. Для выявления носительства гена муковисцидоза большое значение имеет определение электролитов в потовой жидкости после стимуляции альдостероном и другие методы генетической диагностики.
Муковисцидоз является важной медико-социальной проблемой, что обусловлено большими моральными, физическими и материальными затратами семьи. Больные муковисцидозом дети получают все лекарства для амбулаторного лечения бесплатно. Органы практического здравоохранения и обществ в целом затрачивают много средств на диагностику, лечение и социальную адаптацию больных. Результаты научных исследований по поиску и внедрению новых методов лечения пациентов позволяют увеличить продолжительность жизни больных. Наблюдаются дети с муковисцидозом генетиками, пульмонологами и гастроэнтерологами.